A kollégium és a könyvtár története szorosan összefügg a gyulafehérvári kollégium (→iskolahálózat 2.b) és könyvtár történetével, melyeket Bethlen Gábor hívott életre. Az 1658. szept. 5–6-án bekövetkezett török-tatár pusztításnak áldozatául esett a fejedelmi palotában elhelyezett értékes bibliotéka és a titkos levéltár, s ugyanekkor szűnt meg a gyulafehérvári kollégium is. A kollégiumot I. Apafi Mihály 1662-ben Nagyenyedre telepítette át a könyvtárral együtt. Ebben az időben a bibliotéka állománya 1600 kötetre tehető. 1679–80-ból ismerjük az első nagy katalógust, amelynek tanúsága szerint az egyes tékákban külön tartották a Gyulafehérvárról átmenekített anyagot (Fejérvári téka, Basirius-téka) és az adományokat (Csernátoni-téka). A 17. sz.-ban még többször készült katalógus a könyvtárról (1685, 1688, 1694), ám ezek többnyire töredékes formában maradtak az utókorra. Az mindenesetre kitűnik belőlük, hogy a peregrinus diákok hozta angol puritán és presbiteriánus eszméket tartalmazó könyvek fellazították a kollégiumban uralkodó ortodox kálvinista rendszert. A kuruc harcok során (1704) a bibliotéka java részét Nagyszebenbe menekítették. A 18. sz. folyamán a kollégium könyvtára Erdélyben nagy hírnévre tett szert, és virágkorát élte: 5014 kötetével a korabeli Mo. legnagyobb iskolai gyűjteményének és az európai szellemi áramlatok recepciójában a leghaladóbb könyvkollekciójának számított. Ebből a korszakból több katalógus is ránk maradt (1752, 1764, 1796). A könyvtár állománya a bőkezű adományozók – pl. gr. Teleki József (→Teleki-könyvtárak), →Bethlen Kata (→Bethlen-könyvtárak), Bánffi Zsigmond, Pápai Páriz Imre, →Báróczi Sándor – hagyatékai révén folyamatosan növekedett, így vált ez az intézmény az 1848 e.-i időszak egyik legnagyobb iskolai könyvtárává a térségben (mintegy 30 000 kötettel). Az 1848/49-es forradalom és szabadságharc során azonban állományának nagy részét román katonák elégették, a megmaradt példányokat pedig széthordták. 1850-re csak 500 példányt sikerült újra visszaszerezni belőlük vidékről. Egy 1884-ben kelt ismertetés szerint azonban már „7000 munkánk és mintegy 9600 kötetünk van” – tehát az állomány ismét gyarapodásnak indult.