A 15–16. sz. fordulóján alapított iskola (→iskolahálózat 2.b) a 16. sz. végén két, művelődéstörténetileg is jelentős tanárt tudhatott falai között: →Laskai Csókás Pétert és →Baranyai Decsi Jánost. Gazdag irodalmi munkásságuk dokumentumait, ill. gyarapító tevékenységük emlékét a könyvtár megőrizte az utókor számára. A bibliotéka történetéről először csak a →Csulai György erdélyi ref. püspök (1650–60) készítette anyakönyvből tájékozódhatunk. Az 1707-es állományjegyzéket tanulmányozva feltűnik a könyvanyag elavultsága: a katalógus főként 16. sz.-i munkákat sorol fel. Ennek oka abban kereshető, hogy a 17. sz. folyamán a könyvtárra hagyományozott polgári, lelkészi adományok (Csulai György, Szűcs Márton stb.) nem a legfrissebb és legszínvonalasabb teológiai anyagot vitték be a gyűjteménybe. A Sárospatakról 1671-ben elűzött kollégium Gyulafehérvárra költözött, majd onnan 1716-ban Marosvásárhelyre tette át székhelyét. Két évre rá ünnepélyes keretek között egyesült a két iskola, mely tevékenységét ezután Marosvásárhelyi Ev. Ref. Főtanoda néven fejtette ki.

A kollégiumi könyvtár állománya is ennek megfelelően három részre osztható: a marosvásárhelyi régi iskola könyveire, a sárospataki-gyulafehérvári kollégium könyveire és az egyesítés utáni könyvtárra. Az állományról több katalógus is megőrződött: a már említett Csulai-félén és az 1707. évin kívül ismerjük még az 1762–65-ös, 1778-as, 1780–1826-os, 1832-es, 1858-as és az 1872-es állományjegyzékeket. Ezek igen érzékletesen mutatják be, hogy míg a 16. sz.-ban a könyvtár igen fejlett, színvonalas, a humanista filológus munkája hátterének alkalmas gyűjtemény lehetett, addig a 17–18. sz.-ban a beszerzés szinte csak az iskolai anyagra terjedt ki, s az adományok sem voltak olyan gazdagok, mint némely más kollégium esetében. Változást csak →Teleki József főgondnoki kinevezése hozott. A 18. sz. folyamán a kollégium élvezhette a Teleki család patronátusát, s ez elősegítette a könyvtári állomány korszerűbbé tételét is.